Port Royale 3: Pirates and Merchants sijoittuu 1600-luvulle ja keskittyy Karibian lämpimille aalloille ja rannoille. Englannin, Ranskan, Hollannin ja Espanjan merivoimat yrittävät hallita parhaansa mukaan meriä ja siirtokuntia.
Kahdessa kampanjassa pelaaja haaksirikkoutuu ja lopulta pelastautuu espanjalaiseen kaljuunaan. Sankari päätyy minnekäs muuallekaan kuin siirtokunta Port Royaleen, jossa pian opitaan kaupankäynnin jalo taito.