Luigilla on taas edessään kova urakka, sillä kummitustalon siivoaminen ei ole ihan pelkkää lattioiden kuuraamista märällä rätillä. Siihen tarvitaan kunnon välineet, kuten Poltergust 5000 –kummituspölynimuri!
Luigi näet palaa auttamaan hullua tiedemiesystäväänsä, Professori E. Gaddia. Luigin pitäisi imuroida kummitukset kaikista eteentulevista salaperäisistä kartanoista. Kartanot ovat täynnä hämmentäviä vekottimia, joita pelaajan täytyy käsitellä pelissä edetäkseen. Mutta onneksi Luigi on valmistautunut kohtaamaan kaikki mahdolliset paranormaalit ilmiöt, sillä edes tuonpuoleiset eivät mahda mitään kunnon imurille.