Dead Space -pelisarja on viihdyttänyt niin toiminnan, kauhun kuin scifinkin ystäviä jo kahden pääpelin ja muutaman pienemmän sivujuonteen verran. Ja nyt luvassa on taas näkymiä maailman epäonnisimman avaruusinsinöörin arkipäivään. Isaac Clarke kun olisi päässyt niin kovin vähällä, jos nekromorphit olivat ahmaisseet kaverin kertalaakista ensimmäisen pelin alussa. Mutta kun ei niin ei, elossa sinnitellään edelleen eikä mörkeistä ole vieläkään päästy eroon.
Tällä kertaa Isaac matkaa yhdessä sotilas John Carverin (ei sentään Carterin, lollers) kera ”halki avaruuden Necromorphien lähteen löytämiseksi.”